母胎醫學新知_20140410
妊娠劇吐或與幽門螺桿菌感染有關
荷蘭和澳大利亞研究人員共同開展的一項研究提示，幽門螺桿菌感染可能與妊娠劇吐有關。（Am J Obstet Gynecol. 2014 年 2月 19 日）
研究者指出，幽門螺桿菌感染或是未來妊娠劇吐的潛在干預方向。有關妊娠劇吐的診斷，目前尚無明確的參考標準或診斷流程。在該研究中，妊娠劇吐定義為有惡心、嘔吐、脫水或體重下降病史，或因惡心、嘔吐住院。
研究人員回顧了81項相關研究。65% 的研究納入僅尿酮體陽性的妊娠劇吐病例，但並未發現尿酮體陽性與妊娠劇吐存在關聯。因此，研究者不建議常規檢測尿酮體來診斷妊娠劇吐。研究者報告，26 項研究評估了幽門螺桿菌感染與妊娠劇吐之間的關係。半數以上研究顯示，幽門螺桿菌感染與惡心、嘔吐或妊娠劇吐有關。Meta 分析進一步發現，與無妊娠劇吐者相比，妊娠劇吐孕婦中幽門螺桿菌感染風險增加 2.2 倍。與對照組相比，幽門螺桿菌感染對妊娠劇吐的診斷敏感性和特異性分別為 73%和 55%。
孕婦發熱或與胎兒畸形有關
據調查，約 1/5 的孕婦在妊娠期間出現過發熱。來自丹麥的一項最 新 Meta 分 析 提 示，孕婦發熱可能會導致胎兒先天畸形風險增加。（Pediatrics. 2014 年 2 月24 日）
此前公佈的哺乳動物實驗提示，母代妊娠早期體溫升高可致使胚胎外膜、胎盤和母體 -胎兒循環受到損害，從而導致胎兒生長髮育遲緩、畸形或死亡及認知功能受損。
研究者對 46 項隊列或病例對照研究進行分析後發現，母親妊娠期間曾發熱的兒童出現神經管缺陷、先天性心臟病、唇顎裂等畸形的風險增加。相關研究表明，若母親在妊娠早期出現發熱，子代出現上述 3 種畸形的風險增加1.5~3 倍。其中，子代神經管缺陷與母親妊娠期間發熱的關聯最為緊密（OR=2.9）。研究者指出，孕婦發熱與自然流產、死胎或早產無關。部分研究表明，孕婦發熱時應用解熱藥物可能會降低子代畸形風險。
妊娠期高血壓臨床指南
hypertension in pregnancy
美國婦產醫師協會(ACOG)日前發佈了妊娠期高血壓臨床指南，強調在新發高血壓患者中不應繼續將蛋白尿視為診斷先兆子癇的關鍵標準。
ACOG表示，血小板計數下降、腎功能不全、嚴重頭痛、心肺功能受損和肝功能損傷，與蛋白尿同等重要。在妊娠20周或以後，在新發高血壓的同時出現上述症狀中的任何一種，即足以確立先兆子癇的診斷，即使患者並無蛋白尿。
該指南作者之一、ACOG前主席、密西西比大學醫學中心母胎醫學部主任James N. Martin博士指出：“臨床醫生們青睞確切的數字，但有時候數字會誤導我們。”對產婦死亡率的審查顯示，等待蛋白尿出現可導致干預延遲或漏診，因為並不是所有先兆子癇患者都會出現蛋白尿。
這部新指南將替代2002年ACOG實踐公報Obstet. Gynecol. 2002;99:159-67。除了修訂診斷標準和精確定義疾病嚴重程度指標之外，作者們還試圖解決一些重要的治療挑戰：本已患有高血壓疾病的患者發生先兆子癇；有和無嚴重症狀的先兆子癇患者的引產時機；皮質激素的使用；產後先兆子癇的識別與治療。
本指南的確強調了一個明確的數字，對於臨床醫生而言應該是有用的：建議無嚴重特徵的先兆子癇女性患者在妊娠37周時分娩。Martin博士指出，在妊娠37周時分娩的建議在很大程度上是基於2009年一項荷蘭臨床試驗。在該試驗中，756名女性被隨機分配到妊娠36~37周引產組或期待療法等待分娩組。結果顯示，妊娠37周時引產的受試者僅有31%發生不良結局，而採用期待療法者有44%發生不良結局。
這部指南將先兆子癇分為有和無嚴重特徵兩類，但反對使用“輕度先兆子癇”的說法，認為這種說法具有誤導性。“任何形式的先兆子癇都不應被輕描淡寫稱‘輕度’。”
新指南不僅將蛋白尿的地位下調為先兆子癇的重要診斷標準(而不再是關鍵標準)，而且不再將蛋白尿視為判斷先兆子癇嚴重程度或決定是否引產的重要指標，原因是尿蛋白量並不能預測母體或胎兒的結局。
胎兒生長受限曾被認為是診斷重度先兆子癇的主要標準之一，現在不再被用於先兆子癇的診斷，而是被視為先兆子癇患者分娩的指徵。先兆子癇患者的胎兒極小（小於第5百分位）與臍帶血流異常有關。
該指南強調，先兆子癇有可能在分娩後才首次出現，或者在產後進一步惡化而不是改善。對所有產後患者進行有關出院後新發先兆子癇或症狀加重的教育是明智的做法，這有助於使接手的醫生提高警惕和及時給予治療以防止問題出現。
新指南在預防方面著墨不多。未建議採用維生素C和E預防先兆子癇，但建議對發生早產重度先兆子癇的患者從孕早期末開始使用小劑量阿司匹林。
“我們真正需要的是生物標誌物。” Martin博士補充道，儘管胎盤生長因子和其他潛在早期標誌物的相關研究結果令人鼓舞，但還沒有任何生物標誌物能夠在臨床上常規使用。
兩種人乳頭瘤病毒疫苗的交叉保護功效：系統綜述和meta分析
作者：Talia Malagon,Melanie Drolet
期刊： 《The Lancet Infectious Diseases CN》2012年3期
背景 在選擇人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗用於免疫接種規劃時，交叉保護功效是一個關鍵因素。本研究就二價疫苗（HPV 16 和18 ；Cervarix，GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart,Belgium）和四價疫苗（HPV 6、11、16 和18 ；Gardasil，Merck，Whitehouse Station，NJ，USA）對非疫苗針對型HPV 的交叉保護功效進行了比較。
方法 檢索Medline 和Embase 數據庫、會議摘要和廠家網站中有關評估二價疫苗和四價疫苗對非疫苗針對HPV 型（31、33、45、52 和58 型）持續性感染（持續≥ 6 個月）和宮頸上皮內瘤樣病變（cervicalintraepithelial neoplasia，CIN）保護功效的隨機臨床試驗。納入在接種疫苗前試驗參與者的HPV DNA檢測結果均為陰性的研究。用I2 和χ2 統計量評價不同試驗間疫苗功效估計值間的異質性。
結果 納入2 項四價疫苗臨床試驗[ 婦女中針對降低內/ 外宮頸疾病的試驗（FUTURE）I 期和II 期] 和3 項二價疫苗臨床試驗[ 年輕成人中針對控制腫瘤的乳頭瘤試驗（PATRICIA），HPV007，HPV-023]。對於最可比人群（FUTURE I/II 匯總數據與PATRICIA）分析發現，二價疫苗對於HPV 31、33 和45關聯感染和病變的預防功效通常比四價疫苗高。二價疫苗預防下列HPV 關聯持續性感染的功效比四價疫苗高：HPV 31（二價疫苗77.1%，95% CI ：67.2 ~ 84.4 ；四價疫苗46.2%，15.3 ~ 66.4 ；p = 0.003）和HPV 45（79.0%，95% CI ：61.3 ~ 89.4 ；7.8%，95% CI ：–67.0 ~ 49.3 ；p = 0.0003）， 以及預防下列HPV 關聯的2 級或2 級以上CIN2 的功效：HPV 33（82.3%，53.4 ~ 94.7 ；24.0%，–71.2 ~ 67.2 ；p=0.02）和HPV 45（100%，41.7 ~ 100 ；–51.9%，–1717.8 ~ 82.6 ；p=0.04）。針對下列HPV 關聯的持續性感染，不同二價疫苗試驗的功效間存在明顯的異質性：HPV31（I2=69%，p = 0.04）和HPV 45（I2=70%，p = 0.04），且隨著隨訪時間的延長，交叉保護功效會明顯降低。
結論 二價疫苗比四價疫苗似乎能更有效地預防非疫苗針對型HPV 31、33 和45，但這種差別並非總是顯著性的，而且可能是試驗設計差異所致。二價疫苗試驗中，對於HPV 31 型和45 型關聯的持續性感染的預防功效隨著隨訪時間延長而減小，提示交叉保護效果的減弱；需要開展更多研究來明確交叉保護的持續時間。
資金來源 加拿大公共衛生署。
引言
人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宮頸癌的關鍵病因[1]，並與肛門生殖器（外陰、陰道、陰莖和直腸）癌症[2,3] 及頭頸部癌症[4]相關。全球70% 的侵潤性宮頸癌[5] 中能檢測到致癌性高危型HPV 16 和18，並且在大多數HPV 陽性的肛門生殖器癌症和頭頸部癌症中也能檢測到HPV[2,4]。全球約90% 的侵潤性宮頸癌由最常見的幾種致癌性高危型HPV 16、18、31、33、45、52 和58 型引起[5]。
兩種預防性疫苗已經在許多國家獲准使用：二價疫苗Cervarix（預防HPV 16 和18 ；GlaxoSmithKlineBiologicals，Rixensart，Belgium）和四價疫苗Gardasi（l 預防HPV 6、11、16 和18 ；Merck，Whitehouse Station，NJ，USA）。大規模臨床試驗結果顯示疫苗幾乎能夠100% 地預防疫苗針對型HPV 引起的癌前病變[6-8]。近期試驗也顯示，這些疫苗對於非疫苗針對型HPV也有免疫功效[8-11]。
全球公共衛生官員一直在評估在免疫計劃中應使用哪種HPV 疫苗。HPV 疫苗的交叉保護一直是關注的焦點[12,13]。但是，不同試驗參加者在諸如HPV 基線感染率和分布等特徵上的不同使得在二價和四價疫苗交叉保護性之間的比較變得複雜。
通過對已發表文獻的系統綜述，本文旨在總結和比較在HPV 非感染人群（即所有致癌高危型HPV的DNA 檢測結果均為陰性）中開展的關於二價和四價疫苗交叉保護功效的臨床試驗證據。本文重點關注這一人群的疫苗功效是由於這種功效很少受到基線時女性是否已經感染或者免疫的影響，其可能在不同試驗間有所不同。所以，在HPV 未感染人群中的試驗能夠很好地估計疫苗接種的真正預防效果。
方法
檢索策略和納入標準
本文系統復習了已發表的文獻， 並遵循PRISMA 指南報告結果[14]。本文檢索有關評價二價或者四價疫苗功效的隨機對照試驗，並要求這些試驗的參與者為致癌高危型HPV 檢測均為陰性的人群。本文納入的研究包括對非疫苗針對型致癌高危HPV 關聯的宮頸或生殖器感染及疾病，即宮頸上皮內瘤樣病變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）進行預防功效評估的臨床試驗，以及對單個非疫苗針型HPV 進行預防功效評估的臨床試驗。文獻的納入並沒有對研究人群的人口學特徵加以限制。
本文的文獻檢索分為三個階段。第一， 以MeSH 檢索詞和標題及摘要檢索詞為“人乳頭瘤病毒（HPV）”、“乳頭瘤病毒科（papillomaviridae）”、“乳頭瘤病毒疫苗（papillomavirus vaccines）”、“療效（efficacy）”和“臨床試驗（clinical trial）”在Medline 和Embase 數據庫中檢索至2012 年1 月9日前的文獻。通過瀏覽文章標題和摘要確定是符合疫苗功效的試驗。第二，通過檢索關於HPV 的主要會議（2010 年和2011 年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織會議和2009~2011 國際乳頭狀瘤病毒會議）的摘要選出近期符合條件的研究。第三，檢索疫苗Cervarix 和Gardasil 的生產商截至2012年1 月27 日的網站信息[15,16]，並聯繫疫苗生產商獲取未發表的臨床試驗結果作為補充材料。由TM和MD 對所有試驗的合格性進行評價，並經MB復核。
數據提取
二價和四價疫苗對HPV 31、33、45、52 和58 型關聯的持續性感染（≥ 6 個月）和2 級及2 級以上宮頸上皮內瘤樣病變（CIN 2+）的預防功效為主要結局指標。選擇這些型別的HPV 的原因一方面因為它們是除了16 型和18 型以外在宮頸癌中最常見的HPV 型[1]，另一方面是因為它們與疫苗型別存在種系相似性[17]。預防CIN 2+ 的功效通常採用兩種方法計算：包括或者排除HPV 16 或18 協同感染引起的病變（附件），本文對兩種方法計算結果均予報告。將預防與HPV 16 和18 關聯的持續性感染（≥ 6 個月）的功效以及預防與任何非疫苗針對型HPV 關聯的CIN 2+ 的功效作為次要結局指標。這些次要結局指標結果見附件。
本文對納入研究的以下內容存在潛在偏倚的可能：隨機序列的隱匿情況、對照疫苗的種類、受試者和研究人員對治療分配的盲法、試驗停止原則、失訪情況、隨機化後的排除情況、HPV 的DNA 檢測、研究終點的定義和病變的歸因判斷。TM 對所有試驗的合格性進行評估、提取數據，以及採用標準化表格進行了方法學質量的評估。MD和MB 獨立審核提取的數據和質量評估結果。如果同一試驗中存在一種以上的分析方式，則納入隨訪時間最長的分析。
統計學分析
因為本文的主要目的是比較二價和四價疫苗獨立預防非疫苗針對型HPV 的功效，所以先不對不同HPV 型和不同疫苗的效力結果進行合併。本研究先根據I2 和χ2 統計量評價不同試驗中各種疫苗效果估計值的異質性，以確定這些估計值能否合併。I2 定量計算了不同研究估計值間差異歸因於異質性而不是單純機遇的百分率[18]，χ2 確定了異質性的統計學意義。在比較疫苗組與對照組的風險比方面，採用Mantel-Haenszel 隨機效應方法[19] 計算I2 和χ2。本文採用I2 小於40% 為低異質性，50% ~75%為中異質性，大於75%為高異質性[20]。應用5.1版的Review Manager 軟件進行所有異質性分析。
研究資助方職責
本研究的資助方不參與研究設計、數據收集、數據分析、數據解釋和報告撰寫。通訊作者可完全獲取本研究中所有數據，並對本文的提交發表負最終責任。
結果
圖1 為檢索策略。本文最後納入12 個研究報告，包括來自5 項不同試驗的結果（2 項四價疫苗試驗，3 項二價疫苗試驗；見附件）[9,11,21–29]。在表格中總結了試驗參加者的信息和研究特徵，在附件中列出了偏倚的潛在來源。將所有發表文獻和相關報告中有關2 項四價疫苗試驗（婦女中針對降低內/ 外宮頸疾病的試驗[（Females Unitedto Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease，FUTURE] I 期和II 期）的參與人群進行合併，評估對非疫苗針對型HPV 的免疫功效[11]。
所有納入研究的試驗對象均為15~26 歲的女性。最可比的試驗人群是四價疫苗試驗FUTUREI/II 期中限定改良治療意向人群2， 以及二價疫苗在年輕成人中針對控制腫瘤的乳頭瘤試驗（Papilloma Trial Against Cancer In Young Adults，PATRICIA） 的整體陰性免疫隊列人群（totalvaccinated cohort- naïve，TVC 隊列，基線時沒有證據顯示高危HPV 感染的女性）。兩個人群包括國際大型功效試驗中平均隨訪3.6 年的人群，即隨機化後滿足下列條件的女性：基線時未感染14 種HPV 且細胞學檢測正常，疫苗針對型HPV 的血清學檢測陰性，至少接種1 個劑量的疫苗（表）。FUTURE I/II 期PATRICIA 試驗的主要區別在於納入的國家不同和採用的HPV DNA 檢測方法不同。因此， 本文將FUTURE I/II 期或PATRICIA試驗作為HPV 陰性亞人群分析的結果。另外兩項試驗（HPV-007 和HPV-023）的研究對象14 種高危型HPV DNA 篩查結果陰性，細胞學檢測正常，HPV 16 和18 血清檢測陰性（隨機分組之前）。所以，在HPV-007 和HPV-023 試驗中，部分試驗對象在首次篩查和疫苗接種這個階段（最長90 天）可能已經被感染。HPV-007 試驗平均隨訪5.9 年（標準差 0.3 年）。HPV-023 試驗對HPV-007 試驗入組的巴西研究對象進行長期隨訪（長達9 年）。
由於在所有文獻中是將FUTURE I/II 期試驗結果合併，所以無法對四價疫苗的功效估計值進行異質性評價。我們發現二價疫苗對HPV 31 和45 引起的6 個月持續感染的預防功效在3 項試驗之間存在很大異質性（圖2）。功效估計值似乎從隨訪時間最短的試驗（PATRICIA）到隨訪時間最長的試驗（HPV-007 和HPV-023）有所降低。在二價疫苗預防CIN2+ 免疫功效方面，3 項試驗的異質性結果提示，預防CIN2+ 的功效估計值差異除了可歸因於對HPV 33 預防之外，還可能是機遇所致（圖3）。由於在二價疫苗試驗間存在很大的異質性，所以本文沒有將結果合併。因為隨訪時間基本相同，所以將四價疫苗FUTURE I/II 試驗功效估計值與二價疫苗PATRICIA 試驗功效估計值進行比較（表）。
對HPV 31、33 和45 的6 個月持續感染預防的功效估計值，二價疫苗PATRICIA 試驗比四價疫苗FUTURE I/II 試驗高（圖2），但兩項試驗中對HPV 33 預防的功效估計值的可信區間有較大的重疊。在FUTURE I/II 試驗中，四價疫苗對HPV 31 持續感染的預防有顯著的功效（圖2）。在PATRICIA 試驗中，二價疫苗對HPV 31、33、45和52 型的預防具有顯著功效。HPV-007 和HPV-023 試驗結果顯示，二價疫苗對於這些病毒持續感染的預防功效較低且不顯著（圖2）。
本文發現，FUTURE I/II 和PATRICIA 試驗之間在HPV 31 和45 型6 個月持續感染的預防功效上存在很大異質性，但在HPV 33、52 和58 感染的預防功效上沒有異質性。
與之前的持續性感染分析一樣， 二價疫苗PATRICIA 試驗觀察到的預防HPV 31、33 和45 相關 CIN2+ 的功效點估計值高於四價疫苗FUTURE I/II 試驗。雖然所有試驗都評估了預防CIN2+ 的功效（ 圖3）， 但FUTURE I/II 試驗和PATRICIA 試驗只是對排除HPV 16 或18 合併感染病變後的CIN2+ 預防功效進行了評價。如果將HPV 16 或18 合併感染的病變包括在內，四價疫苗對HPV 31 關聯的CIN2+ 具有明顯的功效。但是，如果將HPV 16 或18 合併感染的病變排除，這種功效則降低或不顯著。在PATRICIA 試驗中，如果將HPV 16 或18 合併感染的病變包括在內，疫苗對HPV 31、33 和45 關聯的CIN2+ 具有明顯預防功效。但如果排除HPV 16 或18 合併感染的病變， 對HPV 31 和33 關聯的CIN2+ 預防功效仍明顯。在HPV-007 和HPV-023 試驗中均未發現疫苗對非疫苗針對型HPV 關聯的CIN2+ 有預防功效。
在HPV 33 和45 關聯的CIN2+（包括HPV 16或18 合併感染的病變）的預防功效上，FUTUREI/II 和PATRICIA 試驗間有較大異質性，但在HPV31、52 和58 相關CIN2+ 的預防功效上不存在異質性。
討論
四價和二價HPV 疫苗在既往未感染HPV 人群中提供對非疫苗針對型HPV 的感染交叉保護。
我們的分析結果表明，四價疫苗能夠有效預防與HPV 31 有關的病變結局，二價疫苗能夠有效預防與HPV 31、33 和45 有關的病變結局。我們發現不同疫苗之間的功效估計值存在差異，二價疫苗預防HPV 31、33 和45 引起的持續性感染和CIN2+ 的功效高於四價疫苗，雖然這樣的差異不總有顯著性意義。幾乎沒有證據表明這兩種疫苗具有預防HPV 52 和58 的交叉保護作用。二價疫苗試驗中，疫苗對於與HPV 31 和45 有關持續性感染的預防功效似乎隨著隨訪時間的延長而降低，提示交叉保護作用減弱。
有關交叉保護作用的發現具有生物學上的合理性。不同種類疫苗誘導發生交叉免疫反應的可能性[30] 與疫苗針對型HPV 和非疫苗針對型HPV在L1 基因上的種系相似性是一致的[HPV 16 與HPV 31、33、52 及58（同屬A9 種）；HPV 18 與HPV 45（同屬A7 種）][17]。此外，文獻中報告的疫苗間交叉保護效果的差別可能是佐劑系統不同所致。一項點對點免疫原性試驗顯示二價疫苗對HPV 16 和18 誘導的抗體反應和對HPV 31 和45
誘導的T 細胞反應顯著強於四價疫苗[31,32]。然而，兩種疫苗的HPV 31 和45 平均抗體滴度的差別大多數情況下不顯著[31]。最後， 接種疫苗後HPV16 和18 的抗體滴度往往保持在高水平[32,33]，但是HPV 31、33 和45 的抗體水平在疫苗接種後降到較低的水平[31,34,35]，並在2 年之內降到自然感染時的程度，或低於檢出下限[31]，提示交叉保護存在減弱的可能。
二價疫苗預防HPV 31、33 和45 這三種病毒相關結局功效估計值的升高（圖2、3）可能是由於針對這些型別HPV 交叉保護上的真實差別，也有可能是試驗間的差異。本系統綜述在納入標準和隨訪時間相似的HPV 陰性婦女人群中比較HPV型別特異性疫苗的預防功效，從而減少由於不同病毒型別構成、不同基線感染率和社會人口學特徵的差異所引起的潛在偏倚。基線時，FUTUREI/II 和PATRICIA 試驗的亞組人群在年齡、終生性伴侶數方面幾乎相同，並且細胞學檢測均正常，HPV 16 或18 的血清學檢測均為陰性，14 種HPV的DNA 檢測也是陰性。此外，這兩項試驗都在疫苗組和對照組首次接種後開始記錄事件發生，且兩項試驗的平均隨訪時間都是3.6 年（表）。然而，FUTURE I/II 和PATRICIA 試驗的亞人群組存在差別。FUTURE I/II 對照組的感染率高於PATRICIA的對照組， 但不同HPV 型別的CIN2+ 發生率幾乎相同（附件）。感染率的不同可能是因為在FUTURE I/II 試驗中對宮頸、外陰和肛周的標本都進行了檢測，也可能是由於HPV DNA 測定方法的敏感性和特異性有所不同。這些差別對不同HPV 疫苗間交叉保護效果差異的影響程度尚明
確。然而，試驗設計和研究亞人群組上的殘餘變異性並沒有在我們的納入標準中嚴格控制，將會對HPV 31、33 和45 疫苗功效的測定產生差異化影響，但是並不會在沒有異質性HPV 16 和18 疫苗相關結果的試驗間產生差異（附件）。
疫苗預防HPV 31、33 和45 持續感染的功效似乎隨著隨訪時間的延長而下降（圖2），但是預防HPV 16 和18 持續感染的功效則保持穩定（附件）。儘管HPV-007 和HPV-023 試驗的樣本量較小，但在這兩項不同二價疫苗試驗中預防HPV 31和45 功效之間的異質性達到顯著性水平。然而，這些結果在解讀時需謹慎，只能看成是交叉保護作用可能會減弱，因為所比較的亞人群組除時間以外，在其他特徵方面也可能存在差異。但是，幾項結果均顯示不同試驗亞人群組間可測量的主要差別是隨訪時間。首先，所有試驗中的女性在篩檢時均未感染14 種HPV，並且按研究計劃接種疫苗的比例很高（在所分析的二價疫苗試驗人群中，1 劑疫苗接種率是100%，全部3 劑疫苗接種率是92% ~ 100%）。第二，PATRICIA 試驗納入分析的女性中接種疫苗少於3 劑的比例為8%，而在HPV-007 和HPV-023 試驗（納入持續感染分析）中為0%。與PATRICIA 試驗比較，這些差異會提高HPV-007 和HPV-023 試驗的功效。最後，所有二價疫苗試驗均表現出對疫苗針對型HPV 16 或18 相關病變結局的高功效（附件）。值得說明的是，我們沒有發現疫苗對HPV 31 和45 相關CIN2+ 的交叉保護功效存在異質性（圖3）。但是，如果疫苗效力減弱的話，出現感染結局則是體現這種減弱的最先現象，以及幾年之後出現病變結局。需要較目前掌握資料更多的信息，因為功效減弱是從人群水平判定這種交叉保護獲得額外收益的一個關鍵因素。所以，有關PATRICIA 和FUTURE I/II 以及其他長期功效試驗趨勢分析的信息是重要的。圍繞應該用哪個結局指標來評價HPV 疫苗的功效有很多爭論。感染作為結局指標非常有用，因為感染與宮頸病變和癌症的發生有關[36]，並且很常見，所以能夠精確地估計功效，並且不會因為其他型HPV 的合併感染導致錯誤分類偏倚[37]。
但是，把持續感染作為結局可能會低估防病的功效，因為試驗對象基線時的感染可能未被檢出或被感染的性伴侶所沾染。高級別癌前病變（CIN2+）等組織病理學結局指標是更貼近癌症的替代指標，按理說是一個更有臨床意義的結局指標。但是，該指標很容易受到各種偏倚的影響。首先，將HPV16 或18 合併感染病變納入分析會高估對預防非疫苗針對型HPV 病變的功效，因為合併感染在對照組比疫苗組更加常見。對於將HPV 16 和18 合併感染的病變納入時表現出對CIN2+ 具有高或顯著性交叉保護的HPV 型別，排除這些病變則導致功效的中等程度下降（圖3）。相反地，對於將HPV16 和18 合併感染的病變納入時表現出對CIN2+具有低或不顯著性的交叉保護的HPV 型別，排除這些病變將明顯地降低型別特異性疫苗的功效估計值（圖3）。這些結果提示，儘管對非疫苗針對型HPV 功效的部分可以歸因於HPV 16 或18，對某些非疫苗針對型HPV（即31、33 和45 型）的交叉免疫作用仍然存在。當排除HPV 16 或18 合併感染的病變後，對所有非疫苗針對型HPV 的總功效也會大幅度下降（附件），這是因為具有顯著性交叉保護的HPV 型別只佔CIN2+ 相關非疫苗針對型HPV 型別的小部分。因此，對其他非疫苗針對型HPV 病變的預防功效主要是歸因於對HPV16 或18 合併感染病變的預防功效。雖然由於存在來自其他型別HPV 的競爭風險，在具有合併感染的試驗者中針對CIN2+ 預防功效也會存在偏倚，但由於非疫苗針對型HPV 感染在這些試驗的時間週期內（3~4 年） 發展為CIN2+ 的風險非常低，因此疫苗功效估計值不太可能存在偏倚[38,39]。在疫苗組，由於需要去除HPV 16 和18 而使得型別信息可能會公開，這將會影響到感染和病變的結局。
在試驗中應用廣譜擴增法的情況下這種信息暴露效應是很可能的，並且會導致對照組非疫苗針對型HPV 的低檢出，這是因為在對照組中HPV 16或18 感染佔據主要檢出結果，掩蓋了合併感染[40]。
儘管這種偏倚的程度尚不瞭解，但這種特性會導致疫苗功效的低估。
本文通過限定只分析HPV-DNA 檢測陰性的人群，控制了基線感染和免疫引起的偏倚，較大幅度地增強了試驗之間的可比性。根據HPV 型別進行功效評估也增強了數據的可比性，因為這樣可以避免功效估計值受到試驗之間不同HPV 型別構成的影響。本文還整合了大量未發表的數據，以獲得最具可比性的結果。雖然選擇最可比的亞人群組進行分析，但是仍然無法完全解釋亞人群組特徵和測定方法上存在的差異。儘管對於未感染HPV 人群交叉保護的研究很少，且納入的試驗中有一半沒有足夠的功效顯示對非疫苗針對型HPV 的預防效力，但本文仍發現不同疫苗之間和不同二價疫苗試驗之間的交叉保護存在很大異質性。這一結果提示不同試驗亞人群組報告的異質性不能簡單地單純用機遇性來解釋。
本文結果對於臨床工作者、流行病學家、模型建立者和政策制定者都很重要，有助於他們比較不同疫苗，更好地推薦應該使用哪些疫苗。在世界範圍內，HPV 31、33 和45 型引起的宮頸癌比例不可忽視（HPV 31 和33 型佔4%，HPV 45型佔6%）[5]。所以，加大使用能夠有效預防這些病毒的疫苗可以進一步降低癌症發生率。二價疫苗的潛在性交叉保護所帶來的公共衛生作用必須高於四價疫苗預防生殖器疣的作用。作為疫苗針對型HPV[41–43]，預防非疫苗針對型HPV 的持續時間對於人群水平的免疫狀況和交叉保護帶來的潛在額外收益有重要影響。因為HPV 疫苗主要是對青春期前的女性接種，如果交叉保護的持續時間很短（比如5~10 年），則在人群水平發揮的作用非常有限。二價疫苗的交叉保護功效也許比四價疫苗大，但功效估計值隨著時間延長會減小，這提示可能存在效應衰減。
關鍵詞：TLID_I 2012年3月 論著 人乳頭瘤病毒 human papillomavirus HPV 宮頸癌
